Konjenital Sitomegalovirüs Enfeksiyonunun Yükü Kohort Çalışması

Tarama akış şeması Konjenital Sitomegalovirüs Enfeksiyonunun Yükü Kohort Çalışması

Tarama akış şeması

Konjenital Sitomegalovirüs Enfeksiyonunun Yükü Kohort Çalışması

Sitomegalovirüs (CMV) konjenital enfeksiyonun en sık nedenidir  ve nörosensörial işitme kaybının (SNHL) ve nörogelişimsel bozuklukların önemli bir nedenidir. Konjenital CMV (cCMV) enfeksiyonunun küresel prevalansı tüm yenidoğanların 1000’de 7’si kadardır . Hamile kadınlar arasındaki yüksek seroprevalans, cCMV enfeksiyon prevalansının yüksek olması ile ilişkilidir. Son zamanlarda yapılan kesitsel bir çalışmada, hamile Finlandiyalı kadınlarda CMV seroprevalansı %71.5 olarak görüldü. cCMVnin klinik belirtileri enfekte olmuş yenidoğanlarda doğumda yalnızca yüzde 10 olarak bulunmuştur ve bu semptom gösteren yenidoğanların yaklaşık yarısının uzun vadeli sekeli vardır.

Semptom gösteren yenidoğanların antiviral tedavisi sonuçları gelişme göstermiştir. Buna rağmen, CMV pozitif yenidoğanların çoğunun doğumda asemptomatik cCMVsi var ( klinik bulgu yok) bu sebeple doğumda CMV’si var olarak tanımlanmıyorlar. Asemptomatik cCMV’si olan yenidoğanların yaklaşık %10-15i uzun vadeli sekel geliştiriyorlar (çoğunlukla nörosensöriyel işitme kaybı). Evrensel yenidoğan CMV taraması CMVli tüm yenidoğanların belirlenmesi için destekleniyor. Buna rağmen asemptomatik yenidoğanlar için antiviral tedavi tavsiye edilmiyor. Bu yenidoğanların doğumda belirlenmesi duyma kaybının ve gelişimsel özürlerin erken belirlenmesine olanak sağlıyor. Bu erken müdahale de sonuçların gelişmesini sağlıyor.Buna rağmen hastalığın derecesinin ve yaygınlığının kesin tahmininin belirlenmesi uygun maliyetli yenidoğan taramasına ihtiyaç duyuyor. Bu çalışma, yenidoğanların cCMV için taranmasının yararlarını değerlendirmek ve Finlandiya’daki cCMV hastalık yükünü anlamak için yapılmıştır.

Yöntemler

Eylül 2012 ile Ocak 2015 tarihleri arasında Helsinki’deki dört hastanede doğan bebeklere CMV taraması yapıldı; Bu hastaneler arasında düşük riskli gebeliği olan kadınlara bakım sağlayan Kätilöopisto, Jorvi ve Lohja hastaneleri ve bölgedeki kadınlara düşük riskli veya yüksek riskli gebelikle bakım sağlayan Kadın Tersiyer Bakım Hastanesi bulunmaktadır.Bu tarama hastaneleri Finlandiya’daki tüm doğumların yaklaşık %25’ini kapsamaktadır. Helsinki bölgesindeki hastanelerde doğan bebeklerin kurutulmuş tükürük örnekleri gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu testi ile test ederek CMV taraması yapıldı. PCR testinde reaksiyon başına CMV DNA’sının 1 veya daha fazla genomik eşdeğeri saptandıysa örnek pozitif olarak kabul edildi. Taramada pozitif çıkan sonuçlar, bebek 3 aylıkken CMV kültürü ve tükürük örnekleri ile PCR tahlili ile idrar örneklerinin test edilmesiyle doğrulandı. 3 ay ve 12-18 aylıkken alınan serum örnekleri CMV immünglobulin G (IgG) ve IgM antikorları için test edildi.

Sonuçlar 18 aylıkken değerlendirildi. Nörogelişimsel değerlendirme, deneyimli bir çocuk doktoru (L) tarafından doğumdan 2 yıla (1996 revizyon) kadar Griffiths Zihinsel Gelişim Ölçekleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Griffiths ölçekleri lokomotor, kişisel-sosyal, işitme ve dil, göz-el koordinasyonu ve performans olmak üzere 5 alt ölçeği değerlendirir. Her alt ölçekteki genel bölüm ve alt bölüm, test kılavuzundaki talimatlara göre belirlenmiştir. CMV pozitif bebekler ve eşleşmiş kontroller 18 aylıkken nörogelişimsel, odyolojik ve oftalmolojik sonuçlarını belirlemek için izlendi. Griffiths Zihinsel Gelişim Ölçekleri, otoakustik emisyon ve ses alanı odyometrisi ve oftalmolojik muayene yapıldı.

Çalışma da çocuklar 18 aylıkken işitme değerlendirmesi yapıldı ve bu değerlendirmede her iki kulak ve ses alanı (SF) odyometrisinin (ISO 389-7, ISO 8253-2) (Interacoustics) geçici uyarılmış otoakustik emisyon (TEOAE) testi yapıldı. TEOAE testi, iç kulak tarafından üretilen tek bir kulaktan ses uyarıcısına kadar olan akustik tepkiyi ölçer.

Taranan Popülasyonun Demografik Karakterleri Konjenital Sitomegalovirüs Enfeksiyonunun Yükü Kohort Çalışması

Taranan Popülasyonun Demografik Karakterleri

Görüntüleme

Enfekte bebeklerde ve 3 aylık sağlıklı kontrol bebeklerde kraniyal ultrason yapıldı. Beyin MRG ise sadece klinik endikasyonlar temelinde yapıldı.

Anne CMV Enfeksiyonu: CMV antikorları elde edilen arşivleme serumlarından ilk üç aylık dönem sonunda ölçüldü. CMV antikor durumu temelinde, annenin enfeksiyonu primer olmayan enfeksiyon olarak sınıflandırılır (Hamileliğin başlangıcında Antikorla antijenin bağlanma gücü yüksek CMV lgG )primer enfeksiyon birinci trimesterde (düşük antikor antijen bağlanma gücü CMV lgG ve hamileliğin başlangıcında pozitif CMV lgM ) ya da primer enfeksiyon ikinci ya da üçüncü trimesterde (hamileliğin başlangıcında CMV lgG antikorları yok).

İstatistiksel Yöntemler: Analizleri IBM SPSS İstatistikleri 22 ile gerçekleştirilmiştir. Kategorik değişkenleri karşılaştırmak için χ2 veya Fisher tam testi kullanıldı. Parametrik lineer değişkenler Mann-Whitney U testi ile t testi ve parametrik olmayan doğrusal değişkenlerle karşılaştırıldı.

Sonuçlar (Yenidoğan CMV Taraması): Taranan 19.868’den 40’ı cCMV enfeksiyonunu doğruladı (prevalans 1000’de 2; %95 güven aralığı 1000’de 1.4-2.6). 4 bebekte (%10) semptomatik cCMV vardı. Tüm CMV pozitif çocuklarda 3 aylıkken CMV IgG pozitif çıktı.Yanlış pozitif tarama sonucu olan 15 çocuktan 14’ü 3 aylıkken antikor testine tabi tutuldu.Hepsinde CMV IgM negatif, 10’da CMV IgG antikoru ve 4’ü CMV antikorları saptanmış.10 CMV IgG-pozitif çocuğun 9’u, anne antikorlarının solduğu 12-18 aylıkken CMV antikorları için yeniden test edildi ve bu aşamada sadece 1 çocukta antikor bulundu.Onun da doğum sonrası olası enfeksiyonu olduğu kabul edildi. Griffiths’in genel bölümleri, CMV pozitif (ortalama 101.0) ve kontrol (ortalama 101.6) bebekler arasında ve Griffiths alt ölçeklerinden herhangi biri (lokasyon, kişisel-sosyal, işitme ve dil, göz ve el, performans) (P= .173-.721) anlamlı bir farklılık göstermedi.

Sonuçlar (Enfekte BebeklerinDeğerlendirilmesi):

Sadece 1 CMV-pozitif bebekte CMV enfeksiyonu (kafa çevresi SD skoru −3.3 olan mikrosefali) klinik bir belirti saptandı. Yenidoğan döneminde kalan 39 CMV pozitif bebeğin hiçbirinde, yenidoğan işitme taraması ve tüm yenidoğanlara yaklaşık 1-3 günlük çocuk muayenesi dahil olmak üzere CMV enfeksiyonu düşündüren klinik bulgular hastaneden taburcu edilmeden önce saptanmandı. 3 bebek için kranial USG ile kalsifikasyon bulundu. 3 aylık bu 4 (% 10) bebek (1 mikrosefali ile) 3 kalsifikasyon  semptomatik olarak kabul edildi. cCMV. Bebeklerin hiçbiri antiviral ajanlarla tedavi edilmedi. Griffiths Mental Gelişim Ölçekleri ile ölçülen nörogelişimsel sonuç 40 hastanın 37’si ve 54 kontrolden 51’inde 18 aylıkken yapıldı. 18 aylık sonuçlar hastalar ve kontroller arasında anlamlı farklılık göstermedi .

18 aylıkken işitme fonksiyonu 35 hastada ve 46 kontrolde değerlendirildi. Teknik olarak başarılı testlerden geçiren bebeklerin 4’ü 54 CMV pozitif bebek kulağı ve 80 kontrol kulağının 6’sı TEOAE testinde başarısız oldu (P = 1.000).Ses alanı odyometrisinde ortalama eşiklerde fark gözlenmedi. 18 aylıkken 35 hastada işitme fonksiyonu ve 46 kontrol değerlendirildi. Teknik olarak bakılan başarılı testlerde, 54 CMV pozitif bebek kulağının 4’ü ve 80 kontrol kulağının 6’sı TEOAE testinde başarısız oldu. Ses alanı odyometrisinde ortalama eşiklerde fark gözlenmedi. 35 hasta ve 47 kontrolde 18 aylıkken oftalmolojik takip tamamlandı.Çocukların hiçbirinde anormal bulgular yoktu. Bir CMV-pozitif çocukta anlamlı hipermetrop, 1’inde ise aralıklı ezotropi saptadı. Hipermetrop 3-18 aylık fizyolojik bir bulgudur ve normalde yaşla birlikte düzelir.3 aylık ve 18 aylık ölçümler arasındaki küresel eşdeğerler veya silindir değişimi her iki gözdeki gruplar arasında farklılık yoktur.

Sonuçlar(Maternal CMV Enfeksiyon Tipleri): Gebelikte maternal CMV enfeksiyonu %53’te (38’de 20), erken gebelikte primer enfeksiyon %16’da (38’de 6) ve daha sonra gebelikte primer enfeksiyon %32’sinde (38’de 12) primer enfeksiyon olarak sınıflandı. 2 olguda, antenatal serum örnekleri daha sonra gebelikte (22 hafta, 4 gün ve 33 hafta, 1 gün) alındığı için maternal primer enfeksiyonun zamanlaması tanımlanamadı. İki semptomatik bebek primer olmayan enfeksiyonu olan bir anneden, diğer ikisi ise gebelik sırasında primer enfeksiyonu olan bir kadından dünyaya geldi.

TARTIŞMA

Önceki raporlara uygun olarak, kohortumuzdaki çocukların hiçbirinde cCMV enfeksiyonuile ilgili oftalmolojik bulgular saptanmamıştır. Bir CMV-pozitif çocukta anlamlı hipermetrop vardı. 94 çocuklu bir kohortta 1 hipermetrop vakası beklenmektedir ve bu bulgunun cCMV enfeksiyonu ile ilgili olmaması muhtemeldir.

Kohortumuzda mikrosefalili çocuk ve MRG ile birden fazla anormallik bulunan çocuk daha sonraki yaşlarda nörogelişimsel sorunlar için artmış risk altındadır. Bu 2 hastanın Griffiths Zihinsel Gelişim Ölçeği puanları en düşük olanlar arasındaydı.Ancak kontrol grubunda da daha düşük skorlar gözlendi. 18 aylık normal gelişim yaygın olarak değişir, ve test hafif bir bilişsel veya dil anormalliği tespit olmayabilir. Bununla birlikte, bu veriler asemptomatik cCMV enfeksiyonu olan bebeklerde şiddetli nörogelişimsel gecikmelerin nadir olduğunu göstermektedir.

Çalışmamızın bir sınırlaması, 15 bebekte pozitif tükürük tarama sonucunun yanlış kabul edilmesidir ve bu da daha önce bildirilenden daha yüksek bir yanlış-pozitif oranıdır. Bu çalışmada, gerçek zamanlı PCR testindeki herhangi bir pozitif sinyal pozitif kabul edildi, böylece enfekte bebeklerin hiçbiri kaçırılmaması için, reaksiyon başına 5 kopyalık bir kesip düşünülen daha büyük bir çok merkezli yenidoğan CMV tarama çalışmasının aksine olumlu bir sonuçtur.

Çalışmamızın bir diğer sınırlaması da onay için kullanılan takip idrar ve tükürük örneklerinin 3 aylıkken toplanmış olması; bu nedenle perinatal ve postnatal CMV enfeksiyonu dışlanamaz. Yanlış pozitif sonuçlar alan 15 çocuktan 14’ü CMV antikorları açısından test edildi; Bu 14 bebekten 12’sinin cmv antikorları 3 aylıkta veya daha sonra 12-18 aylıkken anne antikorlarının solması sonucu negatif çıktı. Bu bulgu, bu çocuklar için test sonuçlarının yanlış kabul edilebildiğini doğrulamaktadır.

Hastaların sonuçları ve kontroller Konjenital Sitomegalovirüs Enfeksiyonunun Yükü Kohort Çalışması

Hastaların sonuçları ve kontroller

   

Düşüncelerinizi bekliyoruz :)