Endotel Kaynaklı Vazoaktif Bileşikler

vazokonstriksiyon etki mekanizması Endotel Kaynaklı Vazoaktif Bileşikler

vazokonstriksiyon etki mekanizması

ENDOTEL KAYNAKLI VAZOAKTİF BİLEŞİKLER; NO (nitrik oksid), ET (endotelin)

Endotel, damar dokusu ile kan arasında bir engel oluşturmanın yanısıra, damar tonüsü ve kalp-damar sisteminin homeostazisinin sürdürülmesinden sorumludur. Biyokimyasal, fiziksel uyarılara yanıt olarak endotelden salınan, damar tonüsünü düzenleyen  vazoaktif bileşikler :

**Vazodilatatörler : NO, prostasiklin (PGI2), bradikinin, endotel-kökenli hiperpolarize edici faktör (EDHF)

**Vazokonstriktörler : Endotelin-1 (ET-1),   anjiotensin II, EDCF, TXA2, PGF2α

Nitrik oksid (NO) serbest radikal yapısında bir gazdır. İleri derecede lipofiliktir. Hücre membranlarından kolayca diffüze olur. Düşük molekül ağırlığına, yüksek çözünürlüğe sahiptir. Yarı ömrü çok kısa (saniyeler içinde inaktive edilir). Pek çok vücut hücresinde sentezlenen bir SİNYAL MOLEKÜLÜDÜR. Ancak vasküler endoteldeki NO sentezi kan akımının düzenlenmesinde özellikle önemlidir. Vasküler fonksiyon üzerindeki önemli işlevinden dolayı, NO sentezindeki bozukluklar, kan akımını ve diğer vasküler fonksiyonları olumsuz etkiler.

NİTRİK OKSİD (NO / EDRF):

İlk 1980’de endotel hücrelerinden salındığı ve damarlarda relaksasyona yol açtığı keşfedildi ve endotel-kökenli relaksasyon faktörü (EDRF) olarak adlandırıldı. 1992’de “Science” dergisi tarafından ‘YILIN MOLEKÜLÜ’ ilan edildi. Eritrositler  en büyük intravasküler biyoaktif NO kaynağıdır, NO sentezi ve salınımında Hb’in rolü vazgeçilmez. NO, Hb’deki Cys tiyol (-SH) gruplarına kovalent bağlanarak aktive olur ve S-nitrosohemoglobin (SNO-Hb) oluşur. Ardından S-nitrosohemoglobindeki NO eritrosit membranındaki tiyol gruplarına transfer olur, oradan plazmaya ve vasküler endotele geçer.

NO vazodilatatör aktivitesini guanilat siklazdaki hem molekülünün demir atomu ile etkileşerek gerçekleştirir, bu nedenle ortamda serbest hemoglobin bulunması NO etkisini azaltır. Nedeni: serbest hemoglobin NO’i inaktive eder. Hemoglobin ve metilen mavisi eNOS aktivitesini de inhibe eder.  Endotelde 2 tip NOS (Nitrik Oksid Sentaz) bulunur:

*Konstitütif NOS (cNOS; tip III, eNOS): Kalsiyum-kalmodulin bağımlı (kalsiyumun hücre içine girişi ile aktive olan) sürekli olarak az miktarda sentezlenendir.

İndüklenebilir NOS (iNOS; tip II): kalsiyumdan bağımsız olup ancak belirli uyaranlar (bakteri endotoksini, proinflamatuar sitokinler) ile uyarıldığında NO sentezler.

Endotelde bulunan 2 tip NOS’a ek olarak:

*Nöronal NOS (nNOS; tip I): Kalsiyum-kalmodulin bağımlı (kalsiyumun hücre içine girişi ile aktive olan) bu NOS nöronlarda bulunur, sentezlediği NO beyin ve periferik SS’de nörotransmitter etkilidir.

NOS Doku Dağılımları:

Memelilerde ~ her hücrede her 3 formu da sentezleyebilecek DNA  bulunmasına karşın, fizyolojik koşullarda endotelde en fazla cNOS aktifdir. Hücre hasarı ve inflamasyonda iNOS akt. artar. Kalpte, endokard ve koroner damarların endotelinde, kalp kası hücreleri ve kalbin iletim sistemini oluşturan dokularda cNOS , Vasküler düz kas hücreleri, fibroblastlar, mikrovasküler endotel ve inflamatuar hücrelerde sitokinlere yanıt olarak, iNOS daha aktifdir.  cNOS kalsiyum ile 2 şekilde uyarılabilir:

1.Vasküler endotel üzerine etkili olan ve kan akımının oluşturduğu shear kuvvetleri kalsiyum salınımına ve cNOS aktivasyonuna yol açar; bu nedenle kan akımındaki artışlar NO sentezini uyarır (flow-dependent/kan akımına bağımlı NO sentezi).

2.Endotel yüzeyinde bulunan ve çeşitli ligandları bağlayan reseptörler kalsiyum salınımına ve cNOS aktivasyonuna yol açar; (reseptör-uyaranlı NO sentezi). Bu  reseptörler arasında asetilkolin, bradikinin, substans-P, adenozin gibi çeşitli vazoaktif madde res. sayılabilir.

nitrik okstit Endotel Kaynaklı Vazoaktif Bileşikler

nitrik okstit

Diğer bir endotelyal NOS izoformu iNOS. Aktivasyonu için kalsiyum gerekmez, bazal koşullarda aktivitesi çok düşük. iNOS ile NO sentezi inflamasyon sırasında bakteri endotoksinleri (lipopolisakkarid) ve tümör nekroz faktörü (TNF) ve interlökinler gibi sitokinler ile uyarılır. İnflamasyon sırasında, iNOS ile sentezlenen NO, cNOS ile sentezlenenin 1,000 katına kadar çıkabilir.

NO’in İnaktivasyonu

NO’in yarı ömrü kısa (1-5 saniye), nedeni süperoksid anyonunun NO’e olan yüksek afinitesi  (her iki molekülde de eşleşmemiş birer elektron bulunması nedeni ile ikisi de çok reaktif), Bu nedenle süperoksid anyonu ortamdaki NO’i peroksinitrite dönüştürerek NO’in inaktive olmasına yol açar. Peroksinitrit hücre membranlarındaki lipidlerin peroksidasyonuna ve oksidan strese neden olur.  NO için diğer bir inaktivasyon yolu eritrositlerdeki hemoglobinin ve başlıca vasküler DKH’de bulunan NO reseptörü guanil siklazın hem kısmına bağlanmak. NO, yine eritrositlerde O2 ile etkileşerek inaktif metabolitleri olan nitrit ve nitrata dönüşür.

NO’in Vasküler Etkileri

Doğrudan vazodilatatör etki (kan akımına bağlı ve reseptör aracılıklı). Dolaylı vazodilatatör etki (anjiotensin II, sempatik ajanlar gibi vazokonstriktörlerin inhibisyonu, Anti-trombotik etki – trombositlerin vasküler endotele adezyonunu inhibe eder), Anti-inflamatuar etki – lökositlerin vasküler endotele adezyonunu inhibe eder; süperoksid anyonunu ortamdan uzaklaştırarak antioksidan etki yapar), Antiproliferatif etki – vasküler düz kasın kalınlaşmasını inhibe eder.  NO’in damarlar üzerine olan tüm bu olumlu etkileri nedeni ile NO eksikliği (endotel disfonksiyonu):

Vazokonstriksiyona (koroner vazospazm, sistemik vasküler direncin artması, hipertansiyon), Trombozise (trombositlerin vasküler endotele adezyonu ve agregat oluşturmaları), inflamasyona (lökositler ve endotel kaynaklı  adezyon moleküllerinin uyarılmasına) ve Vasküler düz kasın kalınlaşmasına ve damar lumeninin daralmasına- (stenozis) yol açar.  Endotelde, vazodilatatör ve trombosit etkilerini düzenleyici işlevlerin bozulduğu (endotel disfonksiyonu) vasküler hastalıklar/durumlar; Ateroskleroz, Koroner arter hastalığı, Esansiyel hipertansiyon, Diabetes Mellitus (tip 1 ve tip 2), Obezite, Preeklampsi (gebelik zehirlenmesi), Yaşlanma, Sigara kullanımıdır.

Vazodilatatör NO ile vazokonstriktör ET-1 sentezindeki dengesizlik, bu hastalıklardaki vasküler tonüs değişikliklerine yol açar.

Düz kasın kontraksiyonu-vazokonstriksiyon ve ET-1

ET-1, endotelde sentezlenen güçlü bir vazokonstriktör polipeptiddir . Endotelden salındığında,vasküler düz kas hücresindeki ET-1 için spesifik  olan G-proteinle eşleşmiş ETA reseptörüne bağlanır. Bu bağlanma, hücre içi kalsiyum kons. arttırarak damar düz kas hücresinin kasılmasına ve damar tonüsünde artışa (vazokonstriksiyon) yol açar.

Vasküler düz kasda kasılma ve gevşemenin hücresel mekanizmaları

-> Sitozolik kalsiyum iyon kons. artışı (kasılma),

-> Myozin hafif zincirinin fosforilasyonu (kasılma)

->  cAMP/cGMP düzeylerinde artış (gevşeme)

Sitozolde kalsiyum iyon kons. artışına yol açan vazokonstriktör maddeler: ET-1,  Anjiotensin-II, Vazopressin, Epinefrin ve NE (alfa res.), TXA2 ve lökotrienler, ATP ve Adenozin (A-1)

cAMP (veya cGMP) düzeylerinde artış ile vasküler düz kası gevşeten vazodilatatör maddeler: NO, Epinefrin (beta res.), dopamin, ANP, PGI2 ve PGE2 ve Adenozin (A-2)

ET-1’in Etki Mekanizması (hücre içinde aktive ettiği sinyal yolları ve ikinci haberciler): ET-1, ETA reseptörüne bağlandıktan sonra G-proteinlerin yanısıra fosfolipaz C’yi de uyararak , membran lipidi fosfatidilinozitolden ikinci haberciler olan  inozitol-3 fosfat (IP3) ve diaçilgliserol (DAG) oluşturur. DAG, kalsiyum bağımlı bir membran enzimi olan protein kinaz C aracılığı ile  myozin hafif zincirinin fosforillenerek aktin ile birlikte düz kasda kontraksiyon oluşturmasına aracılık eder.  IP3 ile önce ER’daki hücre içi depolardan sitozole boşalan kalsiyum, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu hızla arttırır. Daha sonra, ekstrasellüler kalsiyumun, kalsiyum kanalları aracılığı ile hücre içine girişi ile hücre içinde yüksek kalsiyum düzeyleri sürdürülür.

ET-1’in diğer etkileri: Vasküler düz kas hücresinde kasılmanın yanısıra, yine ETA reseptörü aracılığı ile  hücre büyümesini  ve adezyonunu arttırıcı etkiler gösterir. ETA reseptörleri , vasküler düz kas hücresinin yanısıra, bronş düz kası, kalp kası hücresi, fibroblast, hepatosit ve nöronlarda da bulunur.

ET-1’ i arttıran faktörler: Trombin, İnsülin, epinefrin, Angiotensin II, Siklosporin (immünosüpresif), kortikosteroidler, İnflamatuar mediatörler, Hipoksi, Artmış shear stres

eNOS’un sentezinin bozulması sonucu ortaya çıkan NO eksikliği ya da endotel disfonksiyonu ‘nda NO sentezindeki azalmaya ET-1 artışı eşlik ederek, kardiyovasküler homeostazın belirgin şekilde bozulmasına yol açar.

    Makale Yazarı: duslerkulup2

Sizde yorum yazabilirsiniz...