Eikozanoidler Hakkında Detaylı Bilgi

Tromboksan 1024x625 Eikozanoidler Hakkında Detaylı Bilgi

Tromboksan

Eikozanoidler Hakkında Detaylı Bilgi

EİKOZANOİDLER

Hücre membran fosfogliseridlerindeki 20 C’lu poliansatüre yağ asidlerinden (insanda en fazla 20:4 araşidonik asid, ω-6) sentezlenen sinyal bileşikleridir. Pek çok fizyolojik süreçte aracılık eden biyoaktif mediatörler: eikozanoid metabolizması pek çok ilacın hedefidir. Eikozanoidler Hücre fonksiyonlarının lokal düzenleyicileridirler (lokal etkili hormonlar). Kısa yarı ömürlü (t1/2: sn, dk) bileşikler olarak sentezlendikleri hücreler (otokrin) ve komşu (parakrin) hücrelerin membranlarında lokalize reseptörler aracılığı ile etki gösterirler. Bu etkilere cAMP ve cGMP aracılık eder. Hemen tüm hücrelerde sentezlenirler (eritrosit dışında).

EİKOZANOİDLERİN SINIFLANDIRILMASI

  • Prostaglandinler (PG)
  • Tromboksanlar (TX)
  • Lökotrienler (LT)
  • Lipoksinler (LX)

EİKOZANOİDLERİN SENTEZİ

Kaynak: Diyetteki bitkisel yağlarla alınan esansiyel yağ asidleri  linoleik (omega-6, C18) ve linolenik asid (omega-3, C18). Diyetle alınan (10 g/gün) ya da vücutta linoleik asidden sentezlenen araşidonik asid (eikozatetraenoik asid) en önemli eikozanoid prekürsörüdür. Sentez için sinyal oluşturan sitokinler, hormonlar, histamin, bradikinin vb. bileşikler, hücre membran reseptörlerine bağlanarak Fosfolipaz A2’yi  uyarırlar. Fosfolipaz A2, membran fosfogliseridlerinden 20 C’lu çoklu doymamış  yağ asidlerini ayırır (eikozanoid sentezinin hız sınırlayıcı basamağı). Bu nedenle fosfolipaz A2’nin aktivitesi sıkı kontrol altındadır: enzimin aktivasyonunda  G proteinler etkilidir. Hidrokortizon, prednizon, betametazon gibi kortikosteroid yapısındaki antiinflamatuar ilaçlar, fosfolipaz A2’ yi  inhibe ederek eikozanoid sentezini bloke ederler.

Eikozanoidler; Araşidonik asidin siklooksijenaz ve lipoksijenaz yolaklarında metabolizasyonu sonucu oluşan, güçlü etkilere sahip biyolojik mediatörlerdirler.

Siklooksijenaz yolağında : Prostaglandinler ve Tromboksanlar

Lipoksijenaz yolağında :Lökotrienler ve Lipoksinler oluşur.

Araşidonik asidden,  2 farklı metabolik yolda (siklooksijenaz ve lipoksijenaz) günde 1 mg eikozanoid oluşur. Oluşan ürünlerin yarı ömrü çok kısa olup saniye/dakikalar içinde inaktive olur ve vücuttan atılırlar.

PROSTAGLANDİN G/H SENTAZ (PGS) = SİKLOOKSİJENAZ (COX)

Önce prostaglandin sentazın  siklooksijenaz alt birimi, araşidonik aside 2O2 katarak siklik bir ara yapı (PGG2) oluşturur;

Araşidonik asid Siklooksijenaz  —>  2O2  PGG2 (siklik endoperoksid)

Ardından prostaglandin sentazın peroksidaz alt biriminin katalizi ile PGH2 oluşur;

PGG2 — > Glutatyon-bağımlı peroksidaz (PG hidroperoksidazPGH2

COX (PGS) Formları:

COX-1 (PGS-1) : yapısal form, bazal koşullarda da aktif, mide mukozası, trombositler, damar endoteli ve böbrekte

COX-2 (PGS-2) : indüklenebilir form  (inflamasyona yanıt olarak sentezlenir), aktive makrofaj ve monositlerde, düz kas, epitel, endotel hücreleri ve nöronlarda… Kortikosteroidler COX-2 transkripsiyonunu inhibe ederek antiinflamatuar etkilidir.

Aspirin ve diğer NSAİİ’ların COX enzimi üzerine etkileri  

Nonsteroid anti-inflamatuar bir ilaç (NSAİİ) olan  asetilsalisilik asid (aspirin) enzimin her iki formunu da (COX 1 ve 2) asetilasyonla geri dönüşümsüz olarak inhibe eder. Aspirin dışındaki NSAİlar (indometasin, ibuprofen) araşidonik asid ile kompetisyona girerek COX 1 ve 2’yi geri dönüşümlü olarak inhibe ederler. Sonuçta NSAİlar eikozanoid sentezini baskılayarak analjezik, antipiretik, anti-inflamatuar ve antiromatizmal etki gösterirler.

PROSTAGLANDİNLER

1930’larda keşfedildi, prostanoik asid türevleridirler. Siklopentan halkasına bağlı fonksiyonel gruba göre 3 ana seri : A, E ve F. Yan zincirdeki çift bağ sayısına göre:  PGA1, PGA2, PGE1, PGE2, PGF1α , PGF2α 1, 2 (insanlarda biyolojik önemi olan 2 serisi). α / β : C-9 OH gr. konfigürasyonudur. Prostaglandinlerin yarı ömrü (t1/2) çok kısa, salındıktan sonra sn/dk içinde oksidasyon  ile inaktive edilirler (akciğerlerde 15-hidroksiprostaglandin dehidrogenaz ile). PGH2’den tromboksan A2 sentaz (akciğer, trombositile oluşan TXA2’ nin yarı ömrü ≈ 1 dakika olup inaktif metabolit TXB2’ye dönüştürülür.

PROSTAGLANDİN SENTEZİNİN KONTROLÜ

Hormonal, sinirsel (nöral) uyarılar, kas aktivitesi PG sentezini tetikler. Ör. histamin , midede PG miktarını arttırır. Doğum sırasında, hücre hasarından sonra (trombositlerin trombine maruz kalması, akciğerlerin tozlarla irritasyonu vb.) PG sentez ve salınımı artar.

LİPOKSİJENAZ YOLU

Araşidonik asidin 5, 12, 15 C’na (insanda en fazla 5’e), lipoksijenaz ile hidroperoksi (-OOH) gr. eklenmesi ile  5-HPETE (hidroperoksieikozatetraenoik asid), anstabil bu ara üründen de LTA4 sentaz ile stabil ürün 5-HETE (LTA4) oluşur. LT ‘lerin yarıömrü 4 saat, yıkım mitokondri ve peroksizomlarda olur.

SRS-A (Slow-reacting substance of anaphylaxis)

Anaflaktik reaksiyonda (allerjik aşırı duyarlılık) mast hücrelerinden salınır. Solunum yolları ve GIS düz kaslarını kasar. Kapiller geçirgenliğini artır (ödem). Astımdaki bronkokonstriksiyon  ve enflamasyonda etkilidir. tedavisinde 5-lipoksijenaz inhibitörleri ve lökotrien reseptör antagonistleridir.

Diğer bir grup lipoksijenaz yolu ürünleri lipoxin A4 (LXA4) ve lipoxin B4 (LXB4) ANTİ-İNFLAMATUAR ETKİLİDİRLER.

Prostoglandin Eikozanoidler Hakkında Detaylı Bilgi

Prostoglandin

Eikozanoidlerin Etkili Oldukları Vücut Fonksiyonları

İnflamatuar yanıt (enfeksiyon / doku zedelenmesi sonrası ); Ağrı, ateş ve ödem oluşumu; Allerji ve aşırı duyarlılık reaksiyonları (normal inflamatuar yanıttan sapma); Kanamanın kontrolü (pıhtı oluşumu) ve Trombosit aktivasyon ve agregasyonu (TXA2)’dur. Düz kas kasılmasının düzenlenmesi özellikle barsak ve uterusun. Böbreklerden su ve sodyum atılımının arttırılması (PGE2 ve PGI2 : böbrekte vazodilatatör etkili, renin salınımını uyarıcı). Kan basıncının düzenlenmesi, Bronş kasılması (bronkokonstriksiyon): astım ; Uyku / uyanıklık siklusunun düzenlenmesi (PGD2 : uyku verici etki).

PGE1 ve PGE2 : kızarıklık, ısı artışı (arteriol vazodilatasyonuna bağlı), şişlik ve ödem (kapiller permeabilite artışına bağlı) vb inflamasyon bulgularına yol açar. PGE2 (makrofaj, mast h., B h. vb  immün s. h.den salınır) ağrı hissinin uyanmasına ve histamin, bradikinin vb. ağrıyı uyarıcı ajanların yol açtığı ağrının süre ve şiddetinin artışına yol açar.

Pirojenler (ateş oluşturan ajanlar) etkilerini, hipotalamusdaki ısı merkezinde PGE2 sentezini arttırarak gösterir. PGE2 ve PGF2 üremeye yardımcı ajanlar olarak kullanılırlar. Östrojen uyarısı ile uterusdan salınan PGE2 ve PGF2α, doğum sırasında myometrium kasılmalarını başlatır. Prostaglandinler mide mukozasında kan akımını, mukus ve fosfolipid yapımını ve HCO3 sekresyonunu arttırarak mide mukozal bariyerin korunmasında önemli rol oynamaktadırlar. Prostaglandin E2’nin mide mukozal bariyerinin önemli komponentlerinden olan mukus ve fosfolipid yapımını arttırıcı etkisi vardır.

Gastrik mukozada bulunan prostaglandinler (PGE2) histaminin stimüle ettiği mide asidi sekresyonu inhibe ederler. Prostaglandinler, gastrik mukozayı alkol, stres, aspirin ve NSAİ ilaçların zararlarından korur, ülserli olgularda prostaglandin sentezinin bozuk olduğu gösterilmiştir.

ENFLAMASYON ve EİKOZANOİDLER

Eikozanoidler, enflamasyonun doğal mediatörleridir. Enflamatuar reaksiyonların en sık görüldüğü eklemler (romatoid artrit), deri (psoriazis) ve göz enflamasyonların tedavisinde, PG sentezini inhibe eden glukokortikoidler kullanılır.

Sentetik PGler, gastrik mukoza hücrelerinde cAMP oluşumunu inhibe ederler. Mide asidi (HCl) sekresyonu baskılanır (ülser tedavisi).

Fetal gelişim ve PGE2

PGE2 doğum öncesi fetusda ductus arteriosusun açık kalmasını sağlar. Doğumdan sonra ductus hala açıksa (patent ductus arteriosus – PDA: Aorta ile pulmoner arter arasındaki açıklığın doğumdan sonra da kapanmayıp açık kalması  PG sentaz (siklooksijenaz) inhibitörü indometasin verilerek ductusun kapanması sağlanır.

Vazodilatatör etkili PGE2 , PGD2 ve PGI2        sistemik arter basıncını lokal kan akımı ↑, periferik direnç ↓

Vazokonstriktör etkili TXA2 kan basıncını

PGI2 , PGE2, PGD2 Vazodilatatör etkilidir. Trombosit ve lökosit agregasyonunu, Sitokin sentezini,  T-hücre proliferasyonunu, Lenfosit göçünü inhibe ederler.

PGF2α:  Vazokonstriksiyon, Bronkokonstriksiyon ve Düz kas kontraksiyonu

TXA2: Vazokonstriksiyon, Bronkokonstriksiyon, Trombosit agregasyonu ve Lenfosit proliferasyonu

TXA2, trombositlerdeki en önemli eikozanoid, güçlü vazokonstriktör ve trombosit agregasyonunu arttırıcı etkileri vardır. Bu etkiler, damar hasarı olan bölgelerde ve aterosklerotik damarlarda (öz. koroner arterlerdeki plakların rüptüründe) pıhtı oluşumunu hızlandırarak damarın tıkanmasına yol açabilir. Bu şekilde oluşan tıkaçlar (trombüsler)ın damar lümeninde tam tıkanıklık oluşturması akut miyokard infarktına yol açar. Düşük doz aspirin trombositlerde TXA2 sentezini inhibe eder.

Neden balık yağı?

PGI3 ve TXA3, balık yağında bulunan  20:5 eikozapentaenoik asidden (EPA, ω-3) sentezlenir, EPA membran fosfolipidlerinden araşidonik asid salınımını inhibe eder. Sonuçta PGI2 ve TXA2 sentezi azalır. EPA’dan sentezlenen PGI3 en az PGI2 kadar güçlü antiaggregan etkiye sahiptir. TXA3 ise, TXA2 gibi güçlü agregan etkili değildir. Sonuçta denge antiagregan etkiden yana kayar ve pıhtılaşma zamanı uzar.

    Makale Yazarı: duslerkulup2

Sizde yorum yazabilirsiniz...